EPIDEMIOLOGIJA OSTEOARTRITISA

Osteoartritis je glavni uzrok invalidnosti i kronične boli danas. Napredak u modernoj medicini poboljšao je prevenciju, dijagnostiku i liječenje mnogih bolesti koje su nekad bile opasne po život, stanovništvo sada živi duže. Ovo povećano očekivano trajanje života dovelo je do povećane incidencije degenerativnih stanja, uključujući osteoartritis. U usporedbi s ostalim zglobovima incidencija OA koljena je 50% svih osteoartritisa. Osteoartritis je progresivno i bolno stanje koje zahvaća mladu i staru populaciju i prevladava u razvijenim zapadnim zemljama. Ima radiološku prevalenciju do 80% kod ispitanika starijih od 65 godina. Simptomi osteoartritisa javljaju se u 10% muškaraca i 18% žena iznad 45 godina. Prevalencija se svakodnevno povećava obzirom na povećanje udjela starijih ljudi u društvu.

PATOFIZIOLOŠKI MEHANIZAM NASTANKA OSTEOARTRITISA

Osteoartritis karakterizira progresivna i ireverzibilna degeneracija hrskavice. Kapacitet zglobne hrskavice za popravak je vrlo slab, uz relativnu avaskularnost hrskavice, a time i nedostatak sistemske regulacije-dopreme tvari potrebnih za obnovu, što vjerojatno dovodi do neučinkovitog liječenja i reparativnog odgovora. Dok mehanički, genetski i drugi čimbenici utječu na razvoj OA, primarni faktor rizika je dob >60 godina. Komponente ekstracelularnog matriksa hrskavice, uključujući tip II kolagena i proteoglikane, prolaze kroz strukturne promjene povezane s godinama, što dovodi do vjerojatnih promjena u biomehaničkim svojstvima navedenih tvari. Napredni proizvodi glikozilacije također se akumuliraju unutar hrskavice, što dovodi do promijenjenih biomehaničkih svojstava. Ove promjene dovode do gubitka sposobnosti hrskavice da se prilagodi mehaničkom opterećenju. Dok hondrociti mogu ostati aktivni u osteoartritičnom zglobu, istraživanja pokazuju da zbog navedenih promjena matriksa dolazi do "dediferencijacije" (zaostajanja u rastu) hondrocita- hrskavičnih stanica. Hondrociti u gornjim i srednjim slojevima zglobne hrskavice izražavaju tip III ujesto tipa II kolagena dok stanice u dubljim slojevima pokazuju ekspresiju tipa X kolagena - tipičnog za hrskavicu ploča rasta i sklonu okoštavanju. Dokazi ukazuju na to da je osteoartritis povezan s osiromašenom lokalnom populacijom mezenhimalnih matičnih stanica (MSC), a one koje postoje pokazuju smanjenu sposobnost proliferacije i diferencijacije. Istrošenost i funkcionalna promjena MSC populacije sa smanjenim kapacitetom diferencijacije također je pretpostavljena kao uzrok progresivnog degenerativnog OA. Pojednostavljeno rečeno se OA nastaje kada postoji neravnoteža između upalnih, kataboličkih i anaboličkih puteva. Gubitak sposobnosti hondrocita i hrskavičnog matriksa da održi homeostazu (prirodnu ravnotežu) između tih putova, dovodi do pro-kataboličkog stanja koja favorizira degradaciju matriksa. Ovaj gubitak homeostaze i nemogućnost prilagodbe vanjskim mehaničkim stresorima rezultira razvojem osteoartritisa.

STRATGIJE LIJEČENJA OSTEOARTRITISA

Trenutne strategije liječenja OA usmjerene su na smanjenje boli i kontrolu simptoma, a ne na modifikaciju bolesti. U svrhu liječenja simptoma blage do umjerene koljena OA korištene su intra-artikularne injekcije hialuronske kiseline (HA). Postupci koji se koriste za popravak lezija zglobne hrskavice uključuju autologno presađivanje hondrocita, mikrofrakture i mozaik plastiku. Ove tehnike su, međutim, ograničene na popravak fokalnih nedostataka pri čemu postoji nedostatak reparativne tehnike za difuznno prošireni OA.

Ugradnja umjetnog zgloba koljena je trenutno prihvaćen tretman izbora za uznapredovali simptomatski OA koljena koji nije moguće liječiti konzervativnom terapijom. Procjenjuje se da se u Sjedinjenim Državama godišnje provode oko 600.000 takovih postupaka. Zbog povećane stope pretilosti  sve veći postotak pacijenata koji su podvrgnuti ugradnji umjetnog koljena su mlađi od 65 godina. Nadalje, stope revizije primarno ugrađenog koljena su 2,5 puta veće u bolesnika mlađih od 65 godina. Procjenjuje da će broj izvršenih godišnjih revizija ukupnih koljena porasti za više od 600% između 2005. i 2030. godine. Komplikacije kao što su plućna embolija i infekcije koje zahtijevaju povratak u bolnicu pojavljuju se u do 2% pacijenata s ugrađenim zglobom koljena.

LIJEČENJE MATIČNIM STANICAMA

Zdravstveni i ekonomski učinci osteoartritisa doveli su ovu bolest u središte javnozdravstvenog i istraživačkog interesa s ciljem otkrivanja alternativnih regenerativnih terapijskih metoda, uključujući mezenhimalne matične stanice.

Regenerativna stanična terapija, nije tako jedinstvena i eksperimentalna, štoviše dobro je utvrđena i prakticirana na području transfuzije krvi, transplantacije koštane srži i tkiva te reproduktivne oplodnje in vitro.  Prošlo je više od 40 godina otkako je dr. Alexander Friedenstein prvi puta opisao mezenhimalne matične stanice. One su u početku bili prepoznate u koštanoj srži i pokazivale veliku plastičnost i multipotenciju. Pokazalo se da su slične stanice prisutne i u drugim tkivima, uključujući perifernu krv, krv iz pukovine, skeletni mišić, srce i masno tkivo. Prisutnost tih stanica unutar drugih tkiva znači da su možda preciznije opisane kao mezenhimalne stromalne stanice.  MSC su sposobni oblikovati stanice mezodermalne linije, biti u stanju diferencirati se prema osteoblastima, hondrocitima ili adipocitima. Njihova prisutnost u cijelom tijelu sugerira unutarnju ulogu u popravku i regeneraciji tkiva. Dok dokazi o sposobnosti MSC da se diferenciraju po odabranoj staničnoj liniji (u kost, mišić, mast ili hrskavicu) predstavlja veliko obećanje na području regenerativne medicine, pretpostavlja se da je njihov blagotvorni učinak također postignut imunomodulatornim i parakrinim mehanizmom, a time i manipulacijom procesa bolesti. MSC potiskuju upalnu proliferaciju T-stanica i inhibiraju sazrijevanje monocita i mijeloidnih dendritičkih stanica što rezultira imunomodulatornim i protuupalnim učinkom. Ovaj imunomodulatorni mehanizam povećava potencijal za njihovu upotrebu u autoimunim upalnim stanjima uključujući upalne artropatije. Uz potencijal imunomodulacije i diferencijacije, pokazalo se da MSC ekspresioniraju esencijalne citokine, uključujući Transformirajući faktor rasta beta (TGFβ), Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), Epidermalni faktor rasta (EGF) i niz bioaktivnih molekula koje stimuliraju lokalno popravljanje tkiva. Sposobnost dolaska na mjesta ozljeđene hrskavice, inhibiranje proupalnih putova i promicanje popravka tkiva kroz oslobađanje anaboličkih citokina i izravnu diferencijaciju u niz specijaliziranih stanica vezivnog tkiva, dovela je do obnovljenog fokusiranja na MSC u području regenerativne medicine. Tradicionalno, koštana srž je korištena kao izvor MSC, premda istraživanja pokazuju relativno malo MSC-a u aspiratima koštane srži - koje sadrže samo 0.001-0,02% mononukleoznih stanica izoliranih iz aspirata. Za usporedbu, ljudsko masno tkivo kroz lipoaspiratni (aspiracija masnog tkiva) postupak, daje MSC brojeve od 1-7% nukleirane populacije stanica. Jednostavnost uzimanja transplantata te relativno obilje MSC u masnom tkivu doprinjelo je da se ta metoda danas sve više koristi za autologne terapije.

PREKLINIČKE STUDIJE O MSC

Pretklinička ispitivanja uspješno su pokazala korist MSC intraartikularnih injekcija na poboljšanje funkcije, iako rezultati nisu bili konzistentni na obnovi hrskavice. Neke studije, iako ukazuju na značajnu regresiju boli i funkcionalno poboljšanje, nisu vidjele razlike u progresiji bolesti protiv kontrola, dok su drugi uspješno pokazali modifikaciju bolesti. U kirurški induciranom životinjskom modelu OA u koze, intraartikularne injekcije obilježenih MSC iz koštane srži rezultirale su regeneracijom hondralnog tkiva u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nadalje, u kasnijem svinjskom modelu, MSC injekcijske terapije ponovno su pokazale predkliničku učinkovitost s poboljšanim zacjeljivanjem hrskavice kondralnih defekata u usporedbi s kontrolom skupinom.

KLINIČKE STUDIJE MSC

Slično pretkliničkim rezultatima, klinička ispitivanja pomoću injekcijskih MSC tehnika su reproducibilno pokazala poboljšanje boli i funkcije, Korištenje kombinacije izoliranih MSC Centeno i suradnici objavili su uočena poboljšanja u volumenu hrskavice i meniskusa u dva ograničena slučaja. 2011. Centeno je kasnije objavio seriju slučajeva od 339 bolesnika, izvijestivši da je samo 6,9% pacijenata koji zahtijevaju ukupnu zamjenu koljena (69%) još uvijek zahtjevalo kirurški zahvat nakon MSC terapije. Šezdeset posto pacijenata prijavilo je smanjenje bolova za 50%, a 40% prijavilo smanjenje bolova za 75% u 11 mjeseci.

Nedavno, pokusi Faze I i II koji su koristili iz masti ekstrahirane MSC u liječenju OA pokazali su MRI dokaz obnove hrskavice. Nakon jedne intraartikularne injekcije od 100 milijuna MSC-a, radiološko (MRI) praćenje u 6 mjeseci pokazalo je povećani volumen hrskavice i histološka procjena potvrdila je regeneraciju hrskavice teprisutnost tipa II kolagena.  Slično tome, upotreba algeničnih MSC-a koštane srži u simptomatskom osteoartritisu koja nije odgovorila na konzervativno upravljanje rezultirala je poboljšanjem funkcionalnosti i smanjenjem boli te značajnim poboljšanjem kvalitete hrskavice na mapiranju T2 MRI hrskavice u 12 mjeseci u usporedbi s kontrolama.

ZAKLJUČAK

Intra-artikularne injekcije MSC rezultirale su bolnim i funkcionalnim poboljšanjem u brojnim prekliničkim i kliničkim ispitivanjima. Nedavne studije pokazale su ponovno rast volumena hrskavice i modifikacije bolesti nakon MSC injekcija. Unatoč početnoj zabrinutosti glede MSC terapija, sustavni pregled kliničkih ispitivanja pokazao je relativnu sigurnost u intravaskularnim i intraartikularnim injekcijama. Teret mišićno-koštane bolesti progresivno se širi i ističe potrebu za preventivnim i reparativnim terapijama, a ne na uobičajenim intervencijama za liječenje boli i simptoma. Stanične terapije temeljene na MSC nude uzbudljivu mogućnost u liječenju OA i  što je najvažnije pokazuju obećanja u modifikaciji bolesti, s potencijalnom inhibicijom progresije i nedavnim dokazima preokretanja ovog degenerativnog procesa.